Esomeprazol y aspirina en el esófago de Barrett: un estudio aleatorizado y factorial. Un comentario sobre el estudio AspECT

Dr. Ricardo Valentini
Jefe del Servicio de Clínica Médica CEMIC

El Esófago de Barrett (EB) es una condición adquirida caracterizada por la presencia de epitelio metaplásico columnar en la zona distal del esófago, que reemplaza al epitelio normal con mucosa escamosa. Esta transformación epitelial se asocia a injuria por reflujo gastroesofágico (RGE) prolongado y constituye un riesgo para el desarrollo de adenocarcinoma de esófago (ACE).

El problema actual es que si bien el carcinoma escamoso de esófago es el  tumor de esófago más común en el mundo, el  ACE está creciendo rápidamente en los países occidentales, habiendo aumentado 10 veces su incidencia en los últimos 40 años. Este tumor es generalmente reconocido clínicamente en estadios avanzados, lo que deriva en mal pronóstico, con una supervivencia a 5 años del 5% en estadios metastásicos y de alrededor del 20% y 50% si es diagnosticado con compromiso regional o en estadio localizado respectivamente.

La enfermedad por RGE y el EB son factores de riesgo esenciales para el desarrollo de ACE.

En consecuencia, entre los factores modificables de riesgo de ACE está el uso de inhibidores de la bomba de protones (PPIs), que podrán proteger contra la carcinogénesis en el EB, al eliminar la exposición al ácido causante de inflamación crónica inducida por la esofagitis por reflujo, el cual podría causar daño al ADN e incremento de la proliferación celular en la metaplasia del EB.

La evidencia disponible respecto al beneficio potencial de la “quimio-prevención” con PPIs en EB está basada en estudios observacionales, con estudios caso-control y de cohortes, con resultados contradictorios.

Asimismo, entre otras estrategias farmacológicas preventivas, se ha observado en estudios una asociación inversa entre uso de aspirina (AAS) y ACE, que podría ser explicada por la reducción de la progresión neoplásica (de metaplasia a displasia y de ahí a carcinoma) más que a un efecto sobre la iniciación de EB. La AAS y los antiinflamatorios no esteroides (AINES) tienen como blanco la enzima COX-2, que ha sido implicada en la progresión maligna del EB. Pero los estudios que sostienen esta hipótesis están basados primariamente en ensayos in vitro y análisis epidemiológicos, por lo que no hay suficiente evidencia para avalar su recomendación en pacientes con EB.

En la revista Lancet recientemente  (4 agosto 2018) Jankowski, y col. presentan un trabajo que intenta contestar en forma prospectiva estas dos preguntas: el rol del esomeprazol y de la AAS en disminuir el riesgo de ACE en pacientes con diagnóstico de EB. Este estudio clínico fase 3, randomizado y prospectivo (Estudio AspECT, Aspirin and Esomeprazole Chemoprevention in Barrett’s metaplasia Trial) tuvo como objetivo evaluar la eficacia de estas dos drogas, en reducir la tasa de muerte por todas las causas, la aparición de ACE y de displasia de alto grado. Se llevó a cabo en 84 centros del Reino Unido de Gran Bretaña, Irlanda del Norte y un centro de Canadá. Se incluyeron pacientes, en un diseño factorial 2 x 2, con 4 grupos, que recibieron esomeprazol en dosis baja (20 mg/d) sin AAS, esomeprazol en dosis alta (40 mg dos veces por día) sin AAS, esomeprazol dosis baja más AAS y esomeprazol dosis alta más AAS. La dosis seleccionada de AAS fue de 300 mg/d (pacientes del Reino Unido) y de 320 mg en pacientes de Canadá. Se efectuó seguimiento de hasta al menos 8 años. Para asignar los pacientes a cada grupo y con la finalidad de reducir el riesgo de sesgo en la asignación adquiriendo  adecuado balance entre las ramas de tratamiento, se tuvieron en cuenta los factores de riesgo para el desarrollo de displasia de alto grado, ACE y muerte: longitud de EB ( < 2 cm o > 2 cm; ≤3 cm o >3 cm, y  ≤8 cm o >8 cm); edad (18–49, 50–59, 60–69, ≥70 años) y metaplasia intestinal (si/no). Debido a que las mujeres con EB tienen menor riesgo de ACE, se definió el  límite de mujeres reclutadas en aproximadamente 500.

Se reclutaron 2557 pacientes, de Marzo 2005 a Marzo 2009, seguidos por una mediana de 9,9 años (Rango intercuartilo  8,2-9,8 años), implicando  datos de 20.095 pacientes/años.

El 89% de los pacientes tenía metaplasia intestinal en la histología de la primera endoscopía, y alcanzó al 100% en las endoscopias subsiguientes. Aproximadamente el 60% de los pacientes tenían longitud de EB > 3 cm.

Se empleó como medida de asociación de tratamiento con la incidencia de eventos el Time Ratio (TR) Un valor > 1 implica prolongación del tiempo al evento. En el análisis primario, la tasa de eventos fue reducida con las altas dosis de esomeprazol: 139 eventos en 1270 pacientes vs 174 eventos en 1265 pacientes, con además, prolongación del tiempo a la aparición del evento. Por el contrario el uso comparativo de AAS  vs. no AAS no tuvo efecto significativo en los parámetros evaluados. Sin embargo, los efectos de AAS y PPI fueron aditivos cuando fueron administrados en combinación, hallándose la mayor diferencia entre el grupo de alta dosis de PPI con AAS (52 eventos en 572 pacientes)  y el de baja dosis de PPI   sin AAS (99 eventos en 699 participantes), con un TR de 1,59, IC 95% 1,14-2,23, p=0.0068). La eficiencia para reducir eventos comparando altas dosis de PPI + AAS vs altas dosis de PPI sin AAS, no fue significativamente diferente, aunque el TR fue 1,38 con un IC 95% que sugiere potencial efecto (0,98-1,94).

En análisis secundarios, alta dosis de PPI disminuyeron la mortalidad por cualquier causa respecto de bajas dosis; y para alto grado de displasia la comparación de AAS vs. no AAS arrojó un TR de 1,51 (IC 95%  1,00-2,29, p=0.053).

Finalmente el cálculo del NNT (número necesario a tratar para prevenir displasia de alto grado, ACE o muerte, fue de 43 para AAS y de 34 para PPI.

Se registraron muy pocos efectos adversos y la tasa de efectos adversos GI en los que recibían AAS fue de aproximadamente 3%, pero de carácter serio menos del 1%.

De acuerdo a los resultados de este estudio, las Guías de manejo del EB deberían cambiar la sugerencia respecto al uso de PPI. La Guía Británica y la de American College of Gastroenterology recomiendan PPI en todos los pacientes con EB, independientemente de la presencia de síntomas de RGE, en una dosis diaria y pasar a dos dosis diarias sólo para controlar los síntomas de RGE, pero entre tanto, debería utilizarse la más baja dosis posible que controle los síntomas. 

Respecto a la AAS, cuando es utilizada para enfermedades cardiovasculares, se ha asociado con disminución de la muerte relacionada a cáncer; y para el caso particular del esófago, el efecto protector se ha observado solamente con el ACE.  El ensayo AspECT es el primer estudio clínico en evaluar prospectivamente la administración de AAS en EB.
Previo a adoptar generalizadamente las observaciones de este ensayo clínico, deberíamos hacer algunas consideraciones.

La prevalencia de EB no es estrictamente conocida, pero al menos en USA está estimada en 5,6% de los adultos; y a su vez se diagnostica en el 10-15% de los pacientes con RGE que se efectúan endoscopía. A pesar de estas cifras elevadas la progresión a ACE no es común.  La tasa anual de ACE es aproximadamente de 0,25 % por año para pacientes sin displasia y de 6% por año para pacientes con displasia de alto grado, en tanto es de 0,54% por año en caso de displasia de bajo grado. En el estudio AspECT, con una mediana de seguimiento de 9,9 años, solo 3% de los pacientes desarrollaron ACE, aún cuando aproximadamente el 60% tenían una longitud endoscópica de Barrett > 3 cm y casi el 90% tenían al inicio metaplasia intestinal, y en consecuencia, mayor riesgo de displasia y de ACE.  De manera  tal, que dado que la progresión a ACE no es frecuente en toda la población de pacientes con EB, previamente a recomendar uso universal de AAS y de PPI en dosis elevadas, hay que tener en cuenta que el uso crónico de PPI se ha asociado a trastornos malabsortivos, osteoporosis, hipomagnesemia severa, nefritis intersticial, potencial mayor riesgo de adenocarcinoma gástrico; y el de AAS a mayor riesgo de sangrado cerebral, gastrointestinal y a enfermedad ulcerosa y estricturas en intestino delgado.

Tal vez, esta recomendación debería restringirse a los pacientes con EB con mayor riesgo de desarrollar displasia, el estadio previo al ACE, siendo marcadores de mayor riesgo la longitud del EB, la obesidad central, y el uso de tabaco; destacándose por ejemplo, un incremento de 14% por cada cm de aumento de longitud de EB. Además debería clarificarse si dosis más usuales de AAS (75-100 mg) como las utilizadas en estudios de prevención cardiovascular y en la práctica clínica son suficientes para reducir el riesgo de complicaciones en EB asociado a PPI.

- Referencias
­ Jankowski JAZ et al. Esomeprazole and aspirin in Barrett's oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial.Lancet 2018;392:400-408.
­ Kuipers EJ et al. Natural History of Barrett's Esophagus. Dig Dis Sci 2018;63:1997-2004.
­ Maret-Ouda J et al. Opportunities for Preventing Esophageal Adenocarcinoma. Cancer Prev Res (Phila) 2016;9:828-834.
­ Klavan H et al. Barrett’s esophagus: A comprehensive review for the internist. Dis Mon 2018. pii: S0011-5029(18)30059-2
­ Brusselaers N et al. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open 2017;7:e017739.