Aspirina en Prevención Primaria y algunos aspectos sobre Resistencia

Comercializada en 1899 como un analgésico prototípico, antipirético y antiinflamatorio, la aspirina continúa aún hoy siendo objeto de investigación y debate sobre sus propiedades antiplaquetarias.

La Aspirina inhibe la agregación plaquetaria de manera irreversible a través de la acetilación de la enzima ciclo oxigenasa 1 (COX-1), lo que provoca una casi completa inhibición del tromboxano producido por las plaquetas. Sin embargo, la reducción de eventos vasculares a largo plazo es modesta y esto es lo que ha llevado a investigar estrategias farmacológicas alternativas. En estudios de prevención primaria, el balance de riesgos y beneficios a largo plazo con bajas dosis de aspirina es incierto, en relación con lo que sucede en prevención secundaria.

Un metaanálisis de datos individuales sobre 6 estudios de prevención primaria con aspirina en 90.000 sujetos de bajo riesgo vascular, mostró que independientemente de la edad o el género, la reducción absoluta de eventos vasculares serios, podría ser cerca de dos veces superior al incremento absoluto de sangrado gastrointestinal no fatal. Más aún, los efectos a 5 años de aspirina en diferentes categorías de riesgo (de <5% a >10%) daría como resultado una razón relativamente constante entre Número Necesario para Dañar (NND) de 1.000 a 100, respectivamente y Número Necesario para Tratar (NNT) de 500 a 50, respectivamente.

Esto no es sorprendente dado que los principales factores de riesgo para eventos coronarios, también lo son para sangrado, aunque para la mayoría de las asociaciones fueron ligeramente más débiles para este último. Por lo tanto, tratar de identificar un nivel de riesgo umbral, por encima del cual la aspirina brinde más beneficio que daño en prevención primaria es algo difícil, ya que un paciente con alto riesgo isquémico, determinado por un grupo de factores de riesgo cardiovascular, es muy poco probable que corra con un bajo riesgo de sangrado.

Recientemente fueron presentados en Munich, en el marco del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, los resultados del estudio ARRIVE, en el que la aspirina en una dosis diaria de 100 mg, no demostró reducir el riesgo cardiovascular a largo plazo o los eventos cerebrovasculares, con un HR 0,96 (IC 95% 0,81 – 1,13; p= 0,60) a 5 años, en 12.000 pacientes no diabéticos con riesgo cardiovascular moderado a 10 años, asociándose con mayor sangrado digestivo, HR 2,11 (IC 95% 1,.36 – 3,28; p = 0.0007).

Algunas de las razones de por qué la aspirina no tuvo efectos beneficiosos en este estudio, son que la población incluida fue de menor riesgo a la pautada en el diseño, y que los pacientes estaban muy bien tratados con estatinas y antihipertensivos.

Otros factores que potencialmente contribuyen a fallas del tratamiento (comúnmente definidas como resistencia a la aspirina) han sido ampliamente estudiados, y muchos mecanismos han sido sugeridos, incluyendo la no adherencia, rápido turn over plaquetario en diabéticos, interacción con antiinflamatorios no esteroideos, disminución de la biodisponibilidad debido a cubierta entérica y al tamaño corporal. Estos factores pueden tener implicancias significativas en la salud pública. Dado que el efecto antiplaquetario de la aspirina no es dependiente de la vida media, pero sí del turn over plaquetario, el régimen de una dosis diaria podría no brindar la máxima inhibición plaquetaria a lo largo del día en todos los pacientes.

Esta limitación de la duración del efecto antiplaquetario podría requerir una posología de dos tomas diarias para mantener la inhibición sostenida de la COX-1.

Se ha descripto inhibición incompleta de la COX-1 en asociación con varios factores, incluida la diabetes.

El estudio ASCEND, recientemente publicado en New England Journal of Medicine, muestra que la aspirina redujo los eventos vasculares serios en pacientes diabéticos en prevención primaria a costa de incrementar los sangrados mayores luego de 7,4 años de seguimiento. Con respecto al tamaño corporal, este podría influir en la diferencia entre el efecto farmacológico y los eventos clínicos, debido a dosis insuficientes en pacientes con tamaño corporal elevado, y exceso de dosis en pacientes con menor tamaño corporal. Los estudios aleatorizados de ácido acetilsalicílico en prevención primaria para eventos cardiovasculares evaluaron una única dosis frente a placebo o dos dosis diferentes a toda la población en estudio, por igual. Análisis previos de estudios con ácido acetilsalicílico no encontraron modificación del efecto según el índice de masa corporal (IMC).

Un metaanálisis en el que se identificaron diez estudios aleatorizados de ácido acetilsalicílico en prevención primaria, de la AntithromboticTrialists’ Collaboration, la base de datos de revisiones sistemáticas de Cochrane, y revisiones sistemáticas previas, estudió a partir de los datos individuales de 117.279 participantes, los efectos del peso corporal y la altura, con dosis bajas (≤ 100 mg), y altas (300 mg - 325 mg o ≥ 500 mg) de ácido acetilsalicílico. Se estratificó por edad, género, y factores de riesgo vascular, y se validaron las conclusiones en estudios de aspirina en prevención secundaria de accidente cerebrovascular. También se evaluó si las variables antropométricas modificaban el efecto de aspirina con respecto al riesgo de cáncer colorrectal a 20 años.

Los hallazgos consistieron en que las bajas dosis de ácido acetilsalicílico no redujeron los eventos cardiovasculares a medida que se incrementa el peso corporal, con un beneficio significativo entre 50 kg - 69 kg (HR: 0,75 [IC 95%: 0,65 - 0,85]), y sin beneficio con 70 kg, o más (HR: 0,95 [IC 95%: 0,86 - 1,04]) para muerte vascular, e incluso con incremento de casos fatales como primer evento cardiovascular en participantes de ≥ 70 kg.

Las dosis más elevadas de ácido acetilsalicílico mostraron interacción inversa con el peso y la altura, disminuyendo los eventos cardiovasculares en los participantes con mayor tamaño corporal. Los hallazgos fueron consistentes en mujeres y hombres, en personas con diabetes, y en estudios de ácido acetilsalicílico en prevención primaria de accidente cerebrovascular.

La reducción del riesgo a largo plazo de desarrollo de cáncer colorrectal con ácido acetilsalicílico fue dependiente de la altura y el peso corporal. Sin embargo, la estratificación por tamaño corporal mostró daño, debido a exceso de dosis, con incremento de muerte súbita cuanto menor peso corporal, e incremento del riesgo a corto plazo de cáncer a menor peso y altura en participantes ≥ 70 años.

Conclusiones: La incertidumbre sobre el uso de aspirina en prevención primaria para pacientes no diabéticos de riesgo intermedio, se mantiene. Sin embargo se refuerza la no indicación de la misma en pacientes de bajo riesgo.

El uso de aspirina en prevención primaria en diabéticos otorga beneficios absolutos que son ampliamente contrabalanceados por el riesgo de sangrado mayor.

Comprender el origen de la variabilidad de respuestas farmacológicas en los pacientes, tiene el beneficio potencial de mejorar la eficacia y la seguridad a través de la personalización del tratamiento médico.

La variabilidad de respuestas según peso corporal, cuestionan el uso de dosis única, baja, y diaria, de ácido acetilsalicílico, independientemente del peso.

Debido a que los efectos del ácido acetilsalicílico sobre el cáncer también mostraron interacción con el tamaño corporal, el enfoque de dosis única no es el apropiado, y debería implementarse una estrategia a medida.

Los beneficios modestos observados con ácido acetilsalicílico pueden estar relacionados a dosis insuficientes en individuos más corpulentos, y a sobredosis en los más pequeños.

Es necesario validar estos resultados en futuros trabajos, y sería muy interesante que las comparaciones de ácido acetilsalicílico y otros esquemas antiplaquetarios se efectuaran estratificando por tamaño corporal. Sería un camino hacia la personalización de la terapéutica.

- Bibliografía
Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM, Price JF, Belch JFF, Roncaglioni MC et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018;392:387-399.
Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;392:1036-1046.
Ascend Study Collaborative Group : Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018;379:1529-1539.