Glucocorticoides en la sepsis y el shock séptico

A pesar de 50 años de investigaciones sobre el rol de los corticosteroides en la sepsis y el shock séptico no se han alcanzado resultados concluyentes. Dado que la sepsis y el shock séptico son condiciones con aproximadamente 50% de mortalidad y que afectan hasta el 20% de los pacientes internados anualmente en todo el mundo, se estima que aun un pequeño descenso en la mortalidad puede beneficiar a un gran número de pacientes. De hecho, actualmente, hay limitadas opciones terapéuticas para la sepsis y el shock séptico, además del tratamiento antibiótico y las medidas de soporte generales.

Por estas razones, el debate acerca del rol de los esteroides en la sepsis y el shock séptico, continúa requiriendo atención.
El uso de los glucocorticoides en ambos cuadros comenzó a ganar atención en los años 70 luego del estudio de Schumer, quien demostró que el tratamiento con esteroides disminuía la mortalidad. Posteriormente, un estudio de Sprung demostró reversión del shock, pero sin impacto en la mortalidad general. El racional para su uso fue que los esteroides tenían la capacidad de disminuir el exceso de mediadores inflamatorios, por ende amortiguando los efectos inmunes deletéreos de la sepsis. Por esta razón, en los años 80 se diseñaron estudios con altas dosis de esteroides (30 mg/kg de metilprednisolona o equivalente, estudios de Bone R y veteranos); estos no solo no demostraron beneficios en la mortalidad sino que además demostraron ser peligrosos. Estas fueron razones suficientes para desalentar el uso de esteroides en la sepsis.

En los inicios de los años 90 hubo un resurgir de la investigación sobre el tema basándose en el concepto de la insuficiencia suprarrenal relativa. El tratamiento propuesto era con dosis bajas de esteroides (hidrocortisona con o sin fludrocortisona, en dosis supra fisiológicas o de stress) basándose en la hipótesis que las dosis menores iban a evitar los efectos adversos de las altas dosis. Estudios como los de Annanne y col demostraron disminución de la mortalidad en los pacientes más críticos, lo cual determino el regreso de los esteroides como tratamiento estándar.

Sin embargo, estudios controlados y randomizados posteriores, específicamente el Corticus, no demostraron beneficios en términos de mortalidad.

Las pregunta sigue siendo si son beneficiosos los esteroides en las sepsis y el shock séptico y en qué dosis.

El primero de marzo de 2018 se publicaron en The New England Journal of Medicine, dos estudios sobre el uso de glucocorticoides en el shock séptico. Los resultados fueron contradictorios.

El primer estudio, ADRENAL (1), es un estudio internacional, aleatorizado, controlado y doble ciego, que se realizo en Australia, nueva Zelanda, Arabia Saudita, Dinamarca y Reino Unido entre 2013 y 2017. El objetivo primario del estudio era demostrar la diminución de la mortalidad por cualquier causa a 90 días en los pacientes tratados con hidrocortisona versus placebo. Los objetivos secundarios fueron la mortalidad por cualquier causa a 28 días, el tiempo de estadía en Unidad de Terapia Intensiva (UTI), el tiempo de ventilación mecánica, el tiempo de estadía hospitalaria y  la necesidad terapia de reemplazo renal.

Se incluyeron 3800 pacientes mayores de 18 años, con alta sospecha de sepsis o documentada (según criterios de 1994), en ventilación mecánica, con 4 horas de tratamiento de soporte hemodinámico. Se excluyeron pacientes con más de 24 hs, que hubieran recibido etomidato o esteroides crónicos, o los que tenían expectativa de vida baja. El análisis estadístico fue por intención de tratamiento. Se administraron 200 mg de hidrocortisona por día en infusión continua.

Las características de los pacientes fueron similares  en los dos grupos: la media de edad fue de  62,3±14,9 años en el grupo hidrocortisona y 62,7±15,2 años en el grupo placebo; el porcentaje de sexo masculino de  60.4% y 61.3%, respectivamente; la media de APACHE II (score de gravedad; cuanto más alto más grave) fue 24 y 23 respectivamente. Entre los pacientes con patología médica el sitio de infección predominante fue pulmonar, y entre los pacientes quirúrgicos, abdominal.

No hubo diferencias en el objetivo primario entre el grupo hidrocortisona y placebo                 (27,9 % vs. 28,8 % respectivamente; p>0,5). Tampoco hubo diferencias en la mortalidad a 28 días. Hubo diferencia a favor del grupo intervención en el tiempo de estadía en UTI y en el tiempo de ventilación mecánica (menor tiempo).  Se encontró una tendencia a disminuir la mortalidad a 90 días en los pacientes con altas dosis de vasopresores y en aquellos que entraron al estudio entre las 6 y las 12 hs de cumplir los criterios de inclusión.

El segundo estudio, APROCCHSS (2), es un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, que se realizó en 34 centros entre septiembre de 2008 y junio de 2015; estaba diseñado originalmente para evaluar, como objetivo primario,  mortalidad por cualquier causa a 90 días entre pacientes que recibían hidrocortisona mas fludrocortisona (H+ F), proteína C recombinante humana activada, los tres fármacos y placebo. La proteína C recombinante humana activada se retiro del mercado en octubre de 2011, por lo que se evaluó el grupo H+ F vs placebo.  Los objetivos secundarios fueron la mortalidad a los 28 y a los 180 días,  el porcentaje de pacientes en que se retiró el soporte vasoactivo, el requerimiento de ventilación mecánica, el porcentaje de pacientes libre de daño de órganos a 28 y a 90 días, y el alta de la UTI y el hospital a los 28 y 90 días, entre otros. Participaron del estudio 1241 pacientes.

Se incluyeron pacientes con shock séptico de menos de 24 horas, con score de SOFA (score de fallas orgánicas; evalúa 6 órganos y 24 es el puntaje máximo) de 3 o más con dos órganos afectados, por al menos 6 horas y o con requerimientos de vasopresores (adrenalina o noradrenalina) con dosis mayores a 0,25 μg/kg/h. El grupo intervención recibía 50 mg de hidrocortisona IV cada 6 hs más fludrocortisona 0,05 mg por día.

Las características de los pacientes fueron similares en ambos grupos: media de 66 años, mayoría de pacientes médicos versus quirúrgicos, media de SOFA de 11 vs 12 (en las ramas H+ F vs placebo respectivamente). Recibieron alta dosis de vasopresores (1 μg/kg/h de media), el 90% requirió ventilación mecánica y el sitio de infección era predominantemente pulmonar (58 vs 60%). La media de SAPS II era de 56.
La mortalidad por cualquier causa a 90 días (objetivo primario) en el grupo H+ F fue de 43% vs 49% del grupo control. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p= 0.03).

Respecto de los objetivos secundarios fue menor la mortalidad en el grupo H+ F al alta de UTI y la hospitalaria. El tiempo de ventilación mecánica, el tiempo de requerimiento de vasopresores y el tiempo de permanencia con menos de 6 de SOFA fue menor en el grupo H+ F.

Teniendo en cuenta ambos estudios, ¿qué se puede sacar como conclusión con respecto a las diferencias notables en los resultados?. Bien, comparando los dos estudios, los pacientes en el estudio ADRENAL tenían menor mortalidad; el sitio de infección abdominal era más frecuente que en el APROCCHSS; si bien el sitio de infección en los pacientes de origen médico era predominantemente pulmonar, el porcentaje era menor; tenían menos terapia de reemplazo renal y menos porcentajes de hemocultivos positivos. Además hubo diferencia fundamental en el tratamiento, ya que en el APROCCHSS recibían fludrocortisona, y la hidrocortisona se administro de forma  diferente. En estudios previos se vio que el potencial beneficio del uso de bajas dosis de esteroides en el shock séptico tiene que ver con el riesgo de muerte, esto es, con pacientes más graves. La diferencia de mortalidad en los dos estudios es notable. La mortalidad en el APROCCHSS es más cercana a la reportada en el consenso de sepsis del año 2016.

¿Cambia en algo en la práctica médica el resultado de estos dos estudios?. Creo que se podría tomar como conclusión que los glucocorticoides en el shock séptico pueden ser beneficiosos en los pacientes más críticos, los que tienen mayores valores en los scores de gravedad, en aquellos con requerimiento de vasopresores en altas dosis y en pacientes que requieren terapia de reemplazo renal.

-1. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R et al. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med 2018;378:797-808.
2. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S et al. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med 2018;378:809-818.