Febuxostat: ¿una alternativa válida para el tratamiento de la gota?

Dra. Cecilia Pisoni
Jefa de la Sección Reumatología de CEMIC

La gota es una de las formas más comunes de artritis inflamatoria afectando al 1-2% de la población general, particularmente hombres de edad media y avanzada. Como ya sabemos, se caracteriza por un desorden en el metabolismo del ácido úrico que genera hiperuricemia y clínicamente se presenta  como episodios agudos, dolorosos y potencialmente debilitantes, de artritis periférica debido al depósito de cristales de urato monosódico. A pesar de que estos episodios suelen ser auto limitados, si no se instaura tratamiento, la enfermedad suele progresar con ataques más frecuentes y eventualmente la formación de tofos asociada a artritis deformante.

Por otro lado, los pacientes con hiperuricemia suelen presentar comorbilidades como enfermedad renal crónica, diabetes mellitus, obesidad, dislipemia e hipertensión presentando, por lo tanto, un riesgo cardiovascular aumentado.

La reducción y el mantenimiento de los niveles de ácido úrico sérico por debajo del umbral fisiológico de saturación (6,8 mg/dl), suprime la formación y el depósito de cristales y promueve la resolución de los tofos ya existentes. Las guías europeas (EULAR) y americanas (ACR) de las sociedades de reumatología proponen como objetivo lograr mantener un nivel de ácido úrico sérico de 6 mg/dl o de 5 mg/dl en pacientes con gota persistente o severa.

Los inhibidores de xantino oxidasa suelen ser la primera línea de tratamiento. El allopurinol continúa siendo la droga de referencia para el tratamiento para la gota crónica. Sin embargo, su asociación con una rara pero potencialmente fatal reacción de hipersensibilidad  y la necesidad de reducción de dosis en pacientes con deterioro de la función renal, afectan su uso en la práctica clínica. Estas limitaciones generaron la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de la xantino oxidasa, como el febuxostat.

El febuxostat es un inhibidor potente y selectivo de la xantino oxidasa. Actúa bloqueando no competitivamente la unión del sustrato al sitio activo de la enzima. Inhibe tanto la forma oxidada como la reducida de la xantino oxidasa, mientras que el oxipurinol (metabolito activo del allopurinol) solo se une a la forma reducida de la enzima.

La medicación se absorbe por vía oral. La dosis inicial es de 40 mg diarios pudiendo incrementarla a 80 mg, o incluso a 120 mg, en pacientes que no logran un descenso del ácido úrico a menos de 6 mg/dl en dos semanas. El pico plasmático luego de la administración se da a las 1-1,5 horas. No interacciona con alimentos o antiácidos y se une en un 99% a la albúmina. Se metaboliza principalmente por conjugación y, en menor medida, por oxidación (principalmente por víaCYP1A1, 1A2, 2C8 and 2C9). Presenta 3 metabolitos activos y su excreción es por vía renal y por vía digestiva en igual medida, con una vida media de eliminación de 5-8 horas. No requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos ni en pacientes con deterioro renal o hepático leve a moderado.

En cuanto a la eficacia del febuxostat, esta medicación ha demostrado en un estudio fase III de 52 semanas que evaluó a 760 pacientes desarrollado por Becker et al en 2005, ser significativamente más efectiva en disminuir los niveles de ácido úrico en dosis de 80 a 120 mg día que el allopurinol a dosis de 300 mg día.  Este resultado fue confirmado en estudios subsiguientes. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en incidencia de crisis gotosas y disminución de tofos entre febuxostat y allopurinol.

El uso de febuxostat se relacionó en los ensayos clínicos con incremento de las enzimas hepáticas, nausea, artralgias y rash en los estudios contra placebo, sin encontrar diferencias al compararlo con allopurinol. Se sugieren controles periódicos de la función hepática durante el tratamiento con esta droga.

Durante los ensayos clínicos se observó con incidencia aumentada de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con febuxostat  en aquellos pacientes con eventos cardivasculares previos o factores de riesgo. Es por esta razón que la FDA ha requerido que el estudio CARES se lleve a cabo para determinar si el febuxostat es no inferior al allopurinol en cuanto a eventos cardiovasculares mayores en pacientes con gota y enfermedad cardiovascular.

El estudio CARES se publicó en el NEJM en el mes de marzo y mostró que si bien la frecuencia de eventos cardiovasculares mayores eran comparables entre febuxostat y allopurinol había más muertes de causa cardiovascular y de todas las causas con febuxostat.

El estudio incluyó 6190 pacientes con gota y antecedentes de enfermedad cardiovascular importante (IAM, accidente cerebrovascular internación  por angina inestable o AIT). Los pacientes fueron randomizados a allopurinol o febuxostat estratificados de acuerdo al clearence de creatinina. La mitad de los pacientes permaneció en el estudio por lo menos durante 32 meses. El 57.3 % dejó de tomar febuxostat y el 55.9 % suspendió el alopurinol. La tasa de brotes de gota fue de 0.68 por paciente por año con febuxostat y 0.63 con alopurinol.

El end point primario fue la combinación de muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal o angina inestable con revascularización urgente. El endpoint primario fue alcanzado en 335 pacientes (10.8%) de los pacientes que recibían febuxostat y 321 (10.4%) de los pacientes que recibían (HR 1.03 IC 95% 8.87-1.23).

Pero la mortalidad de causa cardiovascular HR 1.34 [95% CI, 1.03 to 1.73] y mortalidad por todas las causas HR1.22 [95% CI, 1.01 to 1.47] fue mayor en el grupo de febuxostat comparado con el de allopurinol. El riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular fue 34 %  mayor con febuxostat que con alopurinol. Cuando se consideraron las muertes por cualquier causa, el riesgo fue 22 % mayor con febuxostat. El estudio también encontró dentro de los end points secundarios que las tasas de eventos cardiovasculares mayores, como IAM  no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, arritmias, revascularización por angina inestable einternación  por insuficiencia cardíaca, fueron comparables para los dos medicamentos.

En mi opinión hasta que nuevos estudios demuestren lo contrario para pacientes con gota y enfermedad cardiovascular, si bien ambas drogas tienen similar perfil de seguridad cardiovascular el febuxostat se asocio con más riesgo de mortalidad cardiovascular y de todas las causas. A pesar de la ventaja que tiene el febuxostat sobre el allopurinol para bajar el acido úrico el costo y la desventaja en la mortalidad sugieren que debe ser reservado para pacientes que tienen reacciones alérgicas al allopurinol y que no responden al tratamiento.