Terapia basada en inhibidores de proteasoma para el tratamiento del mieloma múltiple recientemente diagnosticado

Dr. Juan Dupont
Jefe Sección Hematología CEMIC

El mieloma múltiple es una neoplasia maligna hematológica considerada incurable, pero las incorporaciones terapéuticas en la última década provocaron un impacto significativo en la respuesta al tratamiento, su duración y prolongación de la supervivencia. El tratamiento de primera línea ha ido cambiando, pero finalmente se ha estabilizado en base a terapias combinadas que incluyen Bortezomib (inhibidor de proteasoma de 1ra generación).El Carfilzomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que mejora la supervivencia libre de progresión y global en el mieloma múltiple recurrente y refractario en combinación con lenalidomida y dexametasona (KRd). Dadas las tasas de respuesta favorables vistas en los ensayos de fase II en el tratamiento del mieloma recién diagnosticado, esta combinación figura también como una opción viable para el tratamiento inicial.

Esta revisión compara las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y las toxicidades de Carfilzomib y de los regímenes basados en Bortezomib. La elección del régimen de inducción para pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, también ha evolucionado en la última década. El Bortezomib es el primer inhibidor de proteasoma en su clase y fue aprobado por la FDA para el tratamiento inicial del mieloma múltiple en 2008. Esta aprobación se basó en los resultados de un ensayo clínico internacional aleatorizado multicéntrico de melfalán oral y prednisona con y sin Bortezomib. La adición de Bortezomib mejoró el tiempo hasta la progresión, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. Más recientemente, un ensayo clínico aleatorizado del Southwest Oncology Group (SWOG0777trial) demostró que la adición de Bortezomib a lenalidomida y dexametasona (RVd) dio como resultado una supervivencia libre de progresión y global significativamente mejorada. En base a estos y otros ensayos, la terapia de combinación basada en Bortezomib es el estándar de atención aceptado como terapia de inducción para pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado. El Carfilzomib es el siguiente inhibidor de proteasoma, aprobado por la FDA en Julio de 2012 para su uso en pacientes con mieloma múltiple que recibieron al menos dos terapias anteriores, incluido el tratamiento con Bortezomib y una terapia inmunomoduladora (como lenalidomida), y hayan demostrado progresión de la enfermedad. Posteriormente, el estudio aleatorizado ASPIRE confirmó la eficacia de la combinación de Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) en pacientes con mieloma múltiple recidivante. Comparado con lenalidomida y dexametasona, KRd resultó en una mejoría en la supervivencia sin progresión y la global, lo que llevó a la aprobación de la FDA para esta indicación. El Carfilzomib actualmente no está aprobado por la FDA para pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado. Sin embargo, varios ensayos de fase II han demostrado altas tasas de respuesta global (ORR) y más profundas respuestas (incluida la negatividad residual mínima de la enfermedad) cuando la combinación KRd se usa como terapia de inducción para el mieloma múltiple recién diagnosticado. Basado en estos primeros resultados, la Red Nacional Integral contra el Cáncer (NCCN) ha incluido KRd como una posible opción para la terapia de inducción en pacientes con mieloma múltiple.

Inhibidores de proteasoma. Mecanismo de acción, dosis.

Resultados del tratamiento

Tasa de respuesta
RVd ha sido estudiado en cuatro ensayos clínicos prospectivos como terapia de inducción para pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (un ensayo aleatorizado de fase III y tres ensayos de fase II). Las ORR informadas para el tratamiento inicial con RVd oscilaron entre 73% y 100%, y las tasas de respuesta completa (RC) informadas fueron entre 7% y 29% (Tabla). El ORR informado en dos ensayos fase II que valoraron la combinación KRd en el mieloma no tratado fue en ambos del 98%, y las tasas de RC informadas para KRd en estos ensayos fueron del 42% y 43% (Tabla).

Supervivencia libre de progresión
Dos de los cuatro ensayos iniciales con RVd no informaron progresión; en los otros dos la supervivencia libre de progresión a 1 año fue 68% y 77%. La progresión reportada-supervivencia libre en 1 año para KRd por adelantado en los dos ensayos reportados fue 97% y 95%.

Supervivencia Global
La supervivencia global informada a 1 año para el RVd inicial fue en dos estudios 100% Para los dos ensayos KRd informados por adelantado, la supervivencia general a 1 año fue 97% y 100%. En resumen, tanto la inducción RVd como KRd tienen alta y comparable ORR basada en ensayos de fase II de un solo brazo, mientras que KRd tiene mayores tasas de RC. En un breve seguimiento, KRd tiene superior supervivencia libre de progresión con una supervivencia global similar en comparación con RVd.

Comparación de la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión y general con RVd y Regímenes de KRd para la terapia de inducción en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente

En resumen, tanto la inducción con RVd como con KRd tienen alta ycomparable supervivencia global, basada en ensayos de fase II de un solo brazo, mientras que KRdtiene mayores tasas de CR. Con un breve seguimiento, KRd tiene superiorsupervivencia libre de progresión con una supervivencia global similar en comparacióncon RVd.

Toxicidad
Los perfiles de toxicidad de los dos regímenes (KRd y RVd) tienen distintos eventos adversos y tres son clave: neuropatía periférica, eventos adversos cardíacos y eventos tromboembólicos.

Neuropatía periférica: En general, la mayor proporción de neuropatía se informó en los ensayos que evaluaron el RVd inicial en mieloma no tratado. Un ensayo de fase II que evaluó RVd no informó ningún caso de neuropatía grado 3. De los ensayos que informaron neuropatía de grado 3, las proporciones variaron del 10% al 41%. En contraste, ninguno de los dos ensayos de fase II que evaluaron KRd como tratamiento inicial del mieloma, identificaron neuropatía de grado 3.

Eventos adversos cardiacos de Grado 3 se informaron tanto en RVd como en Ensayos KRd. En dos ensayos de RVd para pacientes con el mieloma múltiple diagnosticado, 3% y 7% de los pacientes tenían eventos adversos cardíacos grado 3. Una prueba de KRd informó eventos cardíacos grado 3 o superior en el 24% de los pacientes.

Eventos tromboembólicos: se informaron en una proporción más alta de pacientes en los ensayos de fase II de KRd, con 32% y 53% de pacientes desarrollaron una trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el dos ensayos. Uno de los cuatro ensayos RVd informó eventos tromboembólicos en el 9% de los pacientes.

Estudios comparativos de bortezomib vs. carfilzomib
La única comparación informada de Bortezomib y Carfilzomib en un ensayo aleatorizado de mieloma múltiple recién diagnosticado es el ensayo CLARION recientemente presentado. En este ensayo clínico en fase III, pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado no elegible para trasplante fueron aleatorizados para recibir Bortezomib (VMP) o Carfilzomib (KMP) en combinación con melfalán y prednisona. Con un máximo de nueve ciclos recibidos, el ORR fue más alto en pacientes que recibieron KMP en comparación con la inducción de VMP, pero hay no hubo diferencias significativas en la supervivencia libre de progresión o general en ambos grupos de tratamiento. Por lo tanto, aunque los ensayos de fase II de KRd son prometedores, en el único ensayo de fase III disponible, el régimen de triplete basado en Carfilzomib (KMP) no ha demostrado superioridad clínica a un triplete basado en Bortezomib. Esto está limitado por el hecho de que melfalán y prednisona ya no son la columna vertebral preferida para la terapia de inducción en el mieloma múltiple. Por lo tanto, ensayos de inducción en fase III de carfilzomib y bortezomib asociados con lenalidomida y dexametasona son necesarios para determinar la eficacia relativa de los dos regímenes. A la espera de estos resultados, los datos presentados aquí proporcionan una visión general de los perfiles de riesgo-beneficio de los dos regímenes.

- Referencias
Durie BG, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologousstem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;389:519–27.

Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide,and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142–52.

Facon T, Lee J, Moreau P, et al. Phase 3 study (CLARION) of carfilzomib, melphalan, prednisone (KMP) vs. bortezomib, melphalan, prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Clin Lymph Myeloma Leuk 2017;17(suppl):e26–7.

NCCN Guidelines. Multiple Myeloma. Version 4.2018. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf

Rajan AM, Rajkumar SV. Treatment of newly diagnosed myeloma: Bortezomib based triplets. Semin Oncol 2016;43:700–2.

Vandross A. Proteasome inhibitor-based therapy for treatment of newly diagnosed multiple myeloma. Seminars in Hematology 2018 (in press) doi: 10.1053/j.seminoncol.2018.01.002. Epub 2018 Jan 12.